2025年2月20日，经老挝卫生部食品药品司（FDD）更新，由老挝东盟制药（TLPH）生产的商品名为“Macietan”的马昔腾坦（macitentan）正式获准上市。

马昔腾坦是一种内皮素受体拮抗剂(ERA)，用于治疗肺动脉高压(PAH，WHO第1组)，以延缓疾病进展。

　　疾病进展包括：死亡、静脉(IV)或皮下给予前列腺素类药物，或PAH临床恶化(6分钟步行距离降低，PAH症状恶化并需要其他的PAH治疗)。

　　本品也降低了PAH患者住院治疗。

　　本品的有效性研究是一项在WHO功能分级Ⅱ级-Ⅲ级的PAH患者中平均治疗2年的长期研究。

　　患者用本品单药治疗，或与磷酸二酯酶-5抑制剂、吸入性前列腺素类药物合用。

　　患者包括特发性或遗传性PAH(57%)，与结缔组织病相关的PAH(31%)，与修复分流的先天性心脏病相关的PAH(8%)。

肺动脉高压（PAH）作为一种罕见却严重的疾病，给患者带来极大困扰。其主要特征是肺动脉内血压持续升高，致使心脏负担加重，严重影响患者生活质量。对于 PAH 患者而言，找到有效的治疗方法至关重要。

内皮素受体拮抗剂的作用

马昔腾坦，是新一代双重ERA，具有更好的组织穿透力和受体亲和力。内皮素-1（ET-1）及其受体（ETA和ETB）在肺动脉高压等疾病状态下会介导多种不良效应，如血管收缩、纤维化、增生、肥大和炎症。马昔腾坦片作为内皮素受体拮抗剂，可阻止ET-1与ETA和ETB受体结合，从而发挥治疗作用。

在人肺动脉平滑肌细胞中，马昔腾坦对ET受体有较高亲和力且可持久地结合。其一个代谢产物也表现出对ET受体的药理活性，体外试验估计其效价约为母体药物的20%。

一、马昔腾坦片的基本信息

1. 药品名称及成分
马昔腾坦片的商品名称为傲朴舒，其活性成分为马昔腾坦。化学名称为 N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]乙氧基]-嘧啶-4-基]-N'-丙基磺酰二胺，分子式为 C19H20Br2N6O4S，分子量为 588.27。
2. 性状及规格
本品为白色或类白色双面凸起的圆形薄膜衣片，双面均刻有“10”字样，除去包衣后显白色或类白色。规格为 10mg。

二、马昔腾坦片的作用机制

1. 内皮素受体拮抗剂的作用
内皮素-1（ET-1）及其受体（ETA 和 ETB）在肺动脉高压等疾病状态下会介导多种不良效应，如血管收缩、纤维化、增生、肥大和炎症。马昔腾坦片作为内皮素受体拮抗剂，可阻止 ET-1 与 ETA 和 ETB 受体结合，从而发挥治疗作用。
2. 对肺动脉平滑肌细胞的影响
在人肺动脉平滑肌细胞中，马昔腾坦对 ET 受体有较高亲和力且可持久地结合。其一个代谢产物也表现出对 ET 受体的药理活性，体外试验估计其效价约为母体药物的 20%。目前尚不清楚双重内皮素阻断的临床影响。

三、马昔腾坦片的临床疗效

1. 治疗肺动脉高压的研究
一项在 742 名有症状（WHO 功能分级 II 级-IV 级）的肺动脉高压患者中进行的长期、多中心、安慰剂对照研究证实了马昔腾坦对肺动脉高压疾病进展的作用。患者被随机分配至安慰剂组、马昔腾坦每日一次 3mg 组或马昔腾坦每日一次 10mg 组。
主要研究终点是至第一次发生死亡、显著发病事件（定义为双盲期治疗+7 天时间内接受心房间隔切开术、肺移植、静脉或皮下注射前列腺素类药物或“肺动脉高压的其它恶化”）的时间。其它恶化的定义为 6 分钟步行距离（6MWD）自基线持续降低≥15%、肺动脉高压的症状恶化（WHO 功能分级的恶化）、需要其它肺动脉高压治疗。
结果显示，与安慰剂组相比，马昔腾坦 10mg 组至双盲治疗结束时主要终点事件的发生下降了 45%，获益主要是减少了临床恶化事件。同时，马昔腾坦 10mg 组的 PAH 相关死亡或住院治疗风险降低了 50%，治疗 6 个月时 6 分钟步行距离相对安慰剂组的校正值平均增加了 22 米，22%的患者 WHO 功能分级至少改善 1 个等级。
2. 长期治疗的效果
在安慰剂对照研究和开放性扩展研究中，接受了马昔腾坦 10mg 治疗的患者的长期随访中，1、2、3、4、5、6 和 7 年的 Kaplan-Meier 生存率估计分别为 95%、89%、84%、78%、73%、66%和 63%。马昔腾坦暴露的中位时间为 4.6 年。由于缺少对照组，数据须谨慎解读。

四、马昔腾坦片的使用方法

1. 医生启动治疗与监测
应该由在肺动脉高压治疗方面具有经验的医生启动治疗，并对治疗进行监测。
2. 剂量及服用方法
本品的推荐剂量是 10mg，每日一次口服。可随餐或空腹服用。薄膜包衣片必须用水整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。尚未在 PAH 患者中进行过高于 10mg，每日一次剂量的研究，故不建议使用。
3. 漏服处理
应每天在固定时间服用本品。如果漏服，应尽快补服，并在固定时间服用下一剂药物，同时需告知患者不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。
4. 育龄期女性的妊娠试验
育龄期女性只有妊娠试验结果为阴性时才可开始使用本品治疗。治疗期间应每月进行一次妊娠试验。
5. 肝功能不全患者的用药
根据药代动力学数据，在轻度、中度或重度肝功能损伤患者中，无需进行剂量调整。然而，在中度或重度肝功能损伤的 PAH 患者中，尚没有应用本品的临床经验。不推荐在中度肝损伤患者中使用本品。不得在重度肝损伤患者中或肝脏转氨酶出现有临床意义增高（高于正常值上限 3 倍（＞3 x ULN））的患者中启动本品治疗。在开始使用本品前应进行肝酶检查，并在治疗期间依据临床情况复查。
6. 肾功能不全患者的用药
根据药代动力学数据，在肾功能损伤患者中不需调整剂量。尚无本品在重度肾功能损伤 PAH 患者中使用的临床经验，建议在此人群使用要谨慎。肾功能不全的患者使用本品治疗过程中出现低血压和贫血的风险可能更高，因此，应考虑监测血压和血红蛋白。不推荐在接受透析的患者中使用本品。

五、马昔腾坦片的不良反应及注意事项

1. 临床显著不良反应
（1）胚胎-胎儿毒性
妊娠期间应用本品可对胎儿产生损害，故本品禁用于妊娠女性。在育龄期女性中，治疗开始前应排除妊娠，确保其使用可靠的避孕措施并在治疗期间每月进行一次妊娠试验。
（2）肝毒性
肝脏转氨酶（丙氨酸氨基转移酶[AST]、天门冬氨酸氨基转移酶[ALT]）增高已经被认为与肺高压（PH）和内皮素受体拮抗剂（ERA）相关。应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）会引起转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。在开始使用本品前应进行肝酶检查，并在治疗期间依据临床情况复查。
在重度肝功能损伤或肝脏转氨酶增高（高于 3 倍正常值上限[ULN]）的患者中不可启动本品治疗，不推荐在中度肝功能损伤患者中使用本品。建议在开始本品治疗前应进行肝酶检查。
需告知患者应报告提示有肝损伤的症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、黑尿、发热或瘙痒）。如果发生临床相关的转氨酶升高，或转氨酶升高伴有胆红素升高大于 2 倍正常值上限，或伴有临床肝损伤症状，应停用本品。当未发生临床肝损伤症状的患者肝酶水平恢复正常时，可以考虑再次开始使用本品。
（3）体液潴留
外周水肿和体液潴留是 PAH 的已知临床后果，同时也是内皮素受体拮抗剂（ERA）的已知不良反应。开始马昔腾坦治疗后应监测体液潴留体征。如发生具有临床意义的体液潴留事件，应对患者进行评估以明确病因，例如是否可归因于本品或基础性心力衰竭，以及是否需要停用本品。
（4）血红蛋白降低
在应用其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）后会出现血红蛋白浓度和红细胞比容的下降，在马昔腾坦的研究中也观察到了相似的情况。在开始使用本品前应检测血红蛋白，并在治疗期间依据临床情况重复检查。不推荐严重贫血的患者启用本品治疗。
2. 伴有肺静脉闭塞性疾病（PVOD）的肺水肿
如果使用本品时发生肺水肿体征，需考虑相关 PVOD 的可能性。如确定，应停用本品。
3. 精子计数下降
本品与其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）一样，可以对精子生成产生不良效应。应告知男性患者本品对生育力的潜在影响。
4. 药物相互作用
（1）CYP3A4 强效诱导剂
CYP3A4 强效诱导剂，如利福平可显著降低马昔腾坦的暴露。应避免本品与 CYP3A4 强效诱导剂（如利福平、圣约翰草、卡马西平、苯妥英）合用。
（2）CYP3A4 强效抑制剂
与 CYP3A4 强效抑制剂，如酮康唑合用几乎使得马昔腾坦的暴露加倍。很多 HIV 药物，如利托那韦是 CYP3A4 强效抑制剂。应避免本品与 CYP3A4 强效抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦和沙奎那韦）合用。当 HIV 治疗必需使用到 CYP3A4 强效抑制剂时，需选择其它肺动脉高压治疗药物。
（3）体外研究
在马昔腾坦 10mg，每日一次给药所获得血浆浓度下，马昔腾坦对 CYP 酶没有相关的抑制或诱导作用，既不是多药耐药蛋白（P-gp，MDR-1）的底物也不是其抑制剂。马昔腾坦及其活性代谢产物既不是有机阴离子转运多肽（OATP1B1 和 OATP1B3）的底物也不是其抑制剂，与参与肝胆盐转运的蛋白，即胆盐输出泵（BSEP）和钠依赖性牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）之间没有明显的相互作用。
（4）体内研究
其它药物对马昔腾坦的作用：华法林不影响本品及其活性代谢产物的药代动力学；合用马昔腾坦 10mg、每日一次与西地那非 20mg、每日三次，达稳态时，西地那非的暴露量增加了 15%，西地那非不会影响本品的药代动力学，而本品的活性代谢产物的暴露量则降低了 15%；使用酮康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）400mg 每日一次的情况下，本品的暴露量增加约 2 倍，本品的活性代谢产物的暴露量降低了 26%；根据生理药代动力学（PBPK）模型，在与每日 400mg 氟康唑（一种中效的 CYP3A4 和 CYP2C9 双重抑制剂）联合给药的情况下，本品的暴露量可能增加约 3.8 倍；与环孢素 A（CYP3A4 与 OATP 抑制剂）100mg 每日两次联合给药，本品及其活性代谢产物的稳态暴露量未见有临床意义的变化；与每日 600mg 利福平（一种强效的 CYP3A4 诱导剂）联合给药使本品的稳态暴露量减少 79%，但不影响活性代谢物的暴露量；马昔腾坦 10mg 每日一次给药不会影响口服避孕药（炔诺酮 1mg 和炔雌醇 35μg）的药代动力学；马昔腾坦 10mg 每日一次给药不会影响口服利奥西呱或瑞舒伐他汀（利奥西呱 1mg；瑞舒伐他汀 10mg）的药代动力学。
5. 药物过量
健康受试者曾接受高达 600mg（批准剂量的 60 倍）的单次给药，观察到不良反应是头痛、恶心和呕吐。在出现药物过量的情况下，应根据需要采取常规支持治疗。因为马昔腾坦的蛋白结合率很高，透析未必有效。

六、马昔腾坦片的特殊人群用药

1. 儿童用药
尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
2. 老年用药
在应用本品治疗肺动脉高压的临床研究中，14%的受试者为 65 岁以上，这些受试者与较年轻受试者相比较，在安全性和有效性方面没有观察到整体差异。在年龄＞75 岁患者中使用本品的临床经验有限，因此在此人群中使用本品应谨慎。
3. 孕妇及哺乳期妇女用药
（1）风险总结
根据动物生殖研究的数据，当妊娠女性用药时，马昔腾坦可能引起胚胎-胎儿毒性，包括出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠期间禁用马昔腾坦。尚不清楚目标人群出现重大出生缺陷和流产的估计背景风险。
（2）临床考虑
疾病相关的孕妇或胚胎/胎儿风险：在肺动脉高压患者中，孕妇和胎儿发病率和死亡率增加与妊娠相关，包括自然流产、宫内发育迟缓和早产。
（3）数据-动物数据：在兔和大鼠中均有心血管和下颌牙弓融合异常。雌性大鼠从妊娠晚期至哺乳期接受给药，在所有测试剂量水平下马昔腾坦均可导致幼仔存活率下降以及雄性幼仔生育力受损。
（4）哺乳期妇女：尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。马昔腾坦及其代谢产物出现在哺乳期大鼠的乳汁中。由于很多药物可分泌进入乳汁中，并且由于婴儿可能对马昔腾坦产生严重不良反应，故建议哺乳期妇女停止哺乳或停用本品。
（5）育龄期女性和男性：女性妊娠试验和避孕，男性睾丸作用和不育。

七、马昔腾坦片的药理毒理

1. 药理作用
马昔腾坦为内皮素受体拮抗剂，可阻止 ET-1 与 ETA 和 ETB 受体结合。在人肺动脉平滑肌细胞中，马昔腾坦对 ET 受体有较高亲和力且可持久地结合。马昔腾坦的一个代谢产物也表现出了对 ET 受体的药理活性。肺血液动力学研究显示，马昔腾坦 10mg 治疗组与安慰剂组相比肺血管阻力降低，心脏指数增加。心脏电生理研究显示，多次给予马昔腾坦 10mg 和 30mg（推荐剂量的 3 倍）没有对 QTc 间期产生显著影响。
2. 毒理研究
一般毒性：犬经口给予马昔腾坦，当暴露量与人体治疗剂量下的暴露量相似时，可见血压下降。犬给药 4~39 周，当暴露量为人体暴露量 17 倍时，可见冠状动脉内膜增厚。小鼠、大鼠和犬给予马昔腾坦的重复给药试验中，当暴露量为人体暴露量的 12~116 倍时，未见肝脏异常改变。
遗传毒性：马昔腾坦 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：大鼠和犬重复给药毒性试验显示，当马昔腾坦暴露量分别为人体暴露量的 7 倍和 23 倍时，可见睾丸小管扩张，可恢复。大鼠经口给予马昔腾坦 2 年，当暴露量为人体暴露量的 4 倍时，可见睾丸小管萎缩。兔和大鼠中，在所有试验剂量下，马昔腾坦对子代生长发育有毒性。雌性大鼠于妊娠晚期至哺乳期给予马昔腾坦，当母体暴露量为人体暴露量的 5 倍时，可见幼仔存活率下降，雄性子代的生育力损害。幼年大鼠自出生后第 4 天到第 114 天给予马昔腾坦，当暴露量为人体暴露量的 7 倍时，可见体重增长缓慢，睾丸小管萎缩，未见对生育力的明显影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予马昔腾坦 2 年，未见与给药相关的致癌性。

八、马昔腾坦片的药代动力学

1. 主要在健康受试者中进行了马昔腾坦及其活性代谢产物的药代动力学研究。每日一次给予马昔腾坦，其药代动力学在 1mg - 30mg 范围内呈比例化剂量反应关系。一项交叉研究比较显示马昔腾坦及其活性代谢产物在肺动脉高压患者中的暴露与在健康受试者中观察的相似。
2. 吸收和分布：口服给药后约 8 小时达到马昔腾坦的峰浓度。目前对马昔腾坦的绝对生物利用度尚不清楚。高脂肪早餐后马昔腾坦及其活性代谢产物的暴露没有改变。马昔腾坦及其活性代谢产物可以与血浆蛋白高度结合（>99%），主要与白蛋白结合，其次是与α-1-酸性糖蛋白结合。马昔腾坦及其活性代谢产物在健康受试者中的表观分布容积（Vss/F）分别约为 50L 和 40L。
3. 代谢和排泄：口服给药后，马昔腾坦及其活性代谢产物的表观消除半衰期分别为 16 小时和 48 小时。马昔腾坦具有 4 个主要的代谢途径。主要的排泄途径是通过尿液，约占剂量的 50%。
4. 特殊人群：年龄、性别或种族对马昔腾坦及其活性代谢产物的药代动力学没有产生临床相关性效应。肾功能损伤患者中马昔腾坦及其活性代谢产物的暴露分别增加，但不认为这种增加是临床相关的。肝功能损伤患者中马昔腾坦及其活性代谢产物的暴露分别降低，也不认为这种降低是临床相关的。

九、马昔腾坦片的贮藏、包装及有效期

1. 贮藏：30℃以下保存。
2. 包装：铝塑包装，30 片/盒。
3. 有效期：60 个月。